I Infamous 2 får spelaren återigen inta rollen som Cole MacGrath, ett cykelbud som efter en mystisk olycka fått elektriska superkrafter. Denna gång befinner sig Cole i New Marias, en stad som är mer genomtänkt, varierad och detaljrik jämfört med det första spelets skådeplats.
Spelupplägget känns igen från föregångaren, vilket innebär att fiender ska besegras och stadens befolkning befrias - eller förtryckas om man så vill. Det är nämligen spelaren som väljer om Cole ska vara ond eller god. Oavsett vilken moralisk väg som tas är det ett stort nöje att röra sig runt i staden - trots en del småbuggar och ett något repetitivt upplägg.